Een kleincellig probleem bij de Engelse Cocker Spaniel Marley

Dr. Gerard R. Rutteman specialist veterinaire oncologie

Ruim één jaar geleden kwam de Engelse Cocker Spaniel Marley (reu, 3 jaar oud) bij dierenarts Drs J. Schutte van de dierenartsenpraktijk Zuid-west Drente. Problemen waren: sinds één week persen en moeite met defecatie (met bloedsporen op het eind), braken sinds enkele dagen. Verder vrolijk, geen koorts.

Algemeen onderzoek bracht geen afwijkingen aan het licht buiten matig vergrootte lymfeklieren en mogelijk wat massatoename in het epigastricum. Op een buikfoto werden geen aanwijzingen gevonden voor een corpus alienum, liggingsveranderingen of afsluiting. Ontlasting werd opgestuurd voor onderzoek en dunne naald aspiratiebiopten van de lymfeknopen voor cytologie. Een eerste behandeling werd ingesteld met metronidazole, buscopan en dieetadvies.

Het ontlastingsonderzoek gaf geen aanwijzingen voor parasitaire infectie (wormen, Giardia, gisten) maar wel een haemolytische E. coli. Cytologie van dnab’s van de lymfeklieren gaf als uitslag: reactieve lymfeklierhyperplasie. De ingestelde behandeling bracht even verbetering maar snel terugval. Besloten werd tot een proeflaparotomie met afname van biopten van afwijkende organen.

Bij deze laparotomie werd gevonden dat in de wand van de darm een diffuse, fijn-knobbelige structuur aanwezig was (zie foto). Als differentiaaldiagnose kan gedacht worden aan mesothelioom, gemetastaseerd carcinoom, of andere multifocaal groeiende tumor.

Histologie van weefselbiopten liet het volgende beeld zien: “In de mucosa / submucosa van het ileum is er een proliferatie van lymfoïde cellen die dichte velden vormen met uitbreiding tot in de diepte. Lymfocyten hebben een enkele rond-ovale of onregelmatig kern 1.5-2.5 x de doorsnede van erytrocyten, meestal een enkel kleine nucleolus, weinig licht eosinofiel cytoplasma en weinig mitosefiguren ( < 1 mitosefiguren per 400 x vergroting). Tevens is er necrose. Lymfeknopen: in alle lymfeknopen proliferatie van vergelijkbare lymfoïde cellen. Er is sprake van een lage mitotische activiteit. Conclusie: Ileum en lymfeknopen: histologisch beeld passend bij laaggradig maligne lymfoom.

In overleg met de oncoloog (Rutteman) werd bloed afgenomen en opgestuurd voor onderzoek voor verdere prognostiek. Dit bloedonderzoek bracht geen verandering wat betreft nier- en leverfuncties / -waarden aan het licht, maar wel licht verlaagd totaal eiwit en albumine en iets verhoogd alfa-amylase en 2x verhoogd LDH. Laatste is weinig specifiek. Calcium was normaal, evenals natrium, maar kalium was wel duidelijk verhoogd. Opvallend was de sterke verhoging van het aantal leucocyten (116 giga/l) vooral van de lymfocyten (87%, absoluut 100,7 giga/l) met iets verhoogd aantal segmentkernige neutrofielen (15 giga/l), daling van de hematocriet (0.33 l/l) en normaal aantal thrombocyten (359 giga/l).

Er was derhalve sprake van een leukemische uitbreiding van het kleincellig lymfoom (dan wel, een kleincellig, lymfocytaire leukemie met kolonisatie van de darmwand).

De normale nier- en leverfunctie alsmede behoud van productie van voldoende segmentkernigen maakten een behandeling mogelijk. Soms is vaststelling van een kleincellig lymfoom, of een chronische lymfocytaire leukemie (CLL) een toevals-bevinding. Bij Marley was het zeer hoge aantal lymfocyten (leidend tot hyperviscositeit) en uitbreiding in de darm reden tot problemen en aanleiding wel een behandeling in te stellen.

Op VSC De WagenRenk werd als uitgangswaarden van de vergrote perifere lymfeknopen (mandibulair LR 45-30-20 mm, prescapulares LR 35-30-30, inguinales LR 30-20-15 mm, popliteus LR 25-20-20 mm) en forse toename van massa buik (over epi- en mesogastrium) vastgesteld. Er werd een start gemaakt met toediening van een – in opeenvolging – combinatie van middelen. De grote hoeveelheid tumormassa geeft een risico bij gebruik van een snel en veelal massaal werkend middel (zoals l-asparaginase): nl. dat van ernstige tumorlysis met vrijkomen van hoog-energetische fosfaatverbindingen (hyperfosfatemie) en van nucleine-zuren, met kans op multi-organ failure inclusief nierfalen. Om die reden werd voor een iets minder snel werkend middel (vincristine) gekozen samen met endoxan via een 6-uur durend infuus. De dagen hierop volgend werd elke
dag leukeran (tabletvorm) toegediend. Na het vaststellen van op een eerste enige werkzaamheid van de chemotherapie, werd na 1 week prednisolon (start op 50 mg/m2, dalend) toegevoegd. In de weken daarna werd ook l-asparaginase, doxorubicine (waarna 2 weken geen leukeran) toegediend, en deze cyclus (vincristine, endoxan, l-asparaginase, doxorubicine) werd met tussenpozen van 2-3 weken herhaald, met als toevoeging de leukeran, behoudens in de periode na de doxorubicine.

De algemene conditie van de hond verbeterde snel, de maagdarmklachten verdwenen en de afmeting van de lymfeklieren nam gaandeweg af, en was met 4 weken genormaliseerd. Bloedonderzoek gaf eveneens een geleidelijke daling van het aantal lymfocyten te zien (op 2 weken na de start 23.4 giga/l, met 4 weken 6.7 giga/l, om met 6 weken een laag-normale waarde te bereiken, 0.9 giga/l). Ook de hematocriet steeg gestaag en was  met 2 maanden genormaliseerd. De prednisolon werd na 4 maanden afgebouwd en gestopt; de toediening van per injectie gegeven middelen gestaakt na 6 maanden, waarna de behandeling werd voortgezet met alleen leukeran. Bij klinische en bloedcontroles is nu, meer dan 1 jaar na de start van de behandeling, de hond in goede conditie.

Enkele notities: een kleincellig lymfoom kan – zeker in minder gevorderd stadium – gemist worden bij cytologie van naald-biopten; een immuun-kleuring kan dan soms diagnostisch zijn). Het bestaan van een kleincellig lymfocytaire leukemie kan op basis van sterke stijging van het aantal lymfocyten, uitsluiting van infecties en immuunziekten, in aanwezigheid van cytologische atypie worden vastgesteld. Minder uitge-breide stadia kunnen lastig zijn om te diagnosticeren; dan kan eventueel een beenmerg-biopt behulpzaam zijn. Immuunkleuring is meestal belangrijker om een zekerder diagnose te bereiken, dan om – bij bestaan van een maligne lymfoom – de keuze voor behandeling te bepalen.

Als een diagnose van maligne lymfoom niet met de genoemde methoden zeker gesteld kan worden, maar de verdenking hierop voortduurt, kan ook nog bepaald worden of er een clonale uitgroei van 1 type cel is met één en dezelfde type ‘re-arrangement’ van chromosomale loci die coderen voor immuun-eiwitten: dit gebeurt dan met een zg. PARR: PCR for antigen receptor rearrangement.

Mogelijk zal imuuntypering bij de keuze van het type behandeling in de toekomst wel groter belang krijgen, bijvoorbeeld als nieuwe middelen (zoals tyrosinekinase remmers, MasivetR of PalladiaR) met zekerheid betere resultaten geven bij vormen zoals een T-cel lymfoom.

lymfoom

Overlijden tengevolge van deze aandoening, alsmede een reactie op cytostatische behandeling, kennen een trager tijdsverloop van bij grootcellig, hooggradig maligne lymfoom of leukemie (dan acute lymfocytaire leukemie, ALL genoemd). In tegenstelling tot de huidige inzichten in de behandeling van met hoog-gradig maligne lymfoom van de hond, die bij goed verloop een primaire behandelduur van een half jaar kent, zal de behandeling van laag-gradig lymfoom of CLL lang (permanent?) voorgezet dienen te worden. Veel handboeken schrijven voor CLL of kleincellig maligne lymfoom (niet de epitheliotrope vorm) een permanente combinatie voor van prednisolon en leukeran. Persoonlijk vind ik het katabole effect van de corticosteroïden, die dan – bij gunstig resultaat – zeer langdurig gegeven moeten worden, nadelig, met huidproblemen (infecties), overgewicht en spieratrofie en bandschade als te duchten complicaties. Derhalve werd bij Marley meer gewicht gegeven in de behandeling voor de injiceerbare cytostatica.

Met dankzegging aan collega Schutte en de eigenaars, voor gebruik van gegevens en fotomateriaal.